© Jake Collinge
Современная экспериментальная биология – это наука о мелочах. В XIX веке Дарвин и Мендель в общих чертах поняли, что происходит с живыми организмами. В XX веке Морган, Уотсон, Холли и остальные нобелевские лауреаты объяснили принципы, по которым все работает. Сегодня десятки тысяч биологов изучают мельчайшие детали физиологии клеток, крохотные отличия в нуклеотидных последовательностях, минимальные изменения в строении белков, незначительные воздействия и их невыраженные эффекты. Такой детальный подход дает человечеству возможность осознанного вмешательства в работу молекулярных машин, а как следствие – все современные лекарства, от кетанова до виагры. Для того чтобы изучать незначительные эффекты, биологам нужны чувствительные модели. Идеальное экспериментальное животное сегодня – это трансгенная мышь, созданная с максимально возможной чувствительностью к исследуемому фактору, и желательно – ярко проявляющая признаки этой чувствительности. Для изучения канцерогенов нужны мыши, у которых очень легко возникают опухоли. Для исследования болезни Альцгеймера используются мыши, в мозге которых возникают амилоидные бляшки. А для изучения мелких воздействий на работу ДНК нужны мыши, чья чувствительность к этим мелким воздействиям в буквальном смысле написана на морде.
Такие мыши есть. Их зовут viable yellow agouti (дословно – жизнеспособные желтые агути, но устоявшегося перевода нет). На фотографии – животные одинакового возраста, с одинаковым генотипом и одинаковыми условиями жизни. Это практически мыши-близнецы – просто внешняя среда чуть-чуть по-разному повлияла на активность их ДНК. Ген агути есть у многих животных, и в норме он обеспечивает особенную окраску – чередование желтых и черных полос на каждой шерстинке. Но у этой экспериментальной линии мышей ген агути начинается с промотора, неадекватно повышающего интенсивность считывания. Вместо того чтобы работать только при формировании шерсти и время от времени, ген агути у таких мышей работает по всему телу и постоянно. Из-за этого они не только становятся совершенно желтыми, но и склонны к ожирению и диабету, потому что производимый белок мешает нормальной работе гипоталамуса и, соответственно, эндокринной системы. Хорошая новость в том, что этот неправильный промотор можно отключить, и тогда мышь останется стройной и коричневой (с небольшой желтой полоской на темных шерстинках). А еще можно снизить его активность, и тогда получится широкий спектр промежуточных вариантов желтоватых мышей с легкой склонностью к полноте. Будущая судьба определяется на стадии эмбрионального развития и зависит от тех условий, в которых жила беременная мать мышонка. Эти мыши и их главный исследователь Рэнди Джиртл впервые проснулись знаменитыми в 2003 году, когда вышла статья о том, как все это работает. Чтобы подавить активность ненужного гена, клетка навешивает на него метильные группы (-CH3). Они поступают с пищей. Если подкармливать будущую мать фолиевой кислотой, холином и другими витаминами для беременных, содержащими метильные группы, то промотор окажется заблокированным и потомство будет нормальным. Если в рационе мало источников метильных групп, то у многих эмбрионов промотор не выключится, и они вырастут в желтых и жирных мышей. В новом исследовании, вышедшем сегодня, 8 ноября, в журнале FASEB, профессор Джиртл изучал, как на активацию гена агути у его мышей влияют малые дозы радиации. Уже было известно, что большие дозы радиации (порядка 200 сантигрей, примерно как при сеансе радиотерапии рака) подавляют метилирование. Но выяснилось, что малые дозы радиации (около 3 сантигрей, примерно как при томографическом исследовании), наоборот, метилирование активируют. Если беременная мышь не получает никакого облучения (а только сидит в выключенной экспериментальной установке, чтобы субъективно опыт для нее ничем не отличался), то у нее рождается примерно поровну желтых и коричневых мышат. Если увеличивать дозу облучения с 0,4 до 3 сантигрей, то параллельно уменьшается процент желтых мышат, а при дозе в 7,6 сантигрей они практически перестают рождаться. Авторы пишут, что речь идет о положительном адаптивном эффекте и что их данные противоречат предположению о том, что любая доза излучения вредна. Одна из экспериментальных групп не только подвергалась действию излучения, но и получала с пищей коктейль антиоксидантов – витамин С, витамин Е, альфа-липоевую кислоту и другие. На этих мышей 3 сантигрея излучения не подействовали вообще, распределение желтых и коричневых детенышей у них не отличалось от контрольной группы. Это очень важное наблюдение, потому что при лечении онкологических заболеваний с помощью радиотерапии многие пациенты параллельно принимают антиоксиданты. Теперь, когда выясняется, что антиоксиданты искажают радиационное воздействие, это сочетание необходимо тщательно исследовать, чтобы выяснить, совместимы ли вообще эти методы терапии. Исследования мышей с геном агути и его сверхчувствительным промотором – это составная часть большой новой науки, эпигенетики. Она изучает, как и почему изменяется активность генов в клетках, к каким последствиям это приводит, можно ли управлять геномом человека, не переписывая его, а только заставляя замолчать вредные гены и заставляя полезные гены работать активнее. Про эпигенетику есть хороший легкий русскоязычный телесюжет – вот здесь, с третьей минуты, а есть большая англоязычная лекция Рэнди Джиртла, которую, как и вообще всю современную биологию, следовало бы назвать «О мышах и людях»:
